Stivarga - Instruções De Uso Do Medicamento, Avaliações, Preço, Análogos

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Última modificação: 2023-12-15 07:40

Stivarga

Stivarga: instruções de uso e análises

1. 1. Forma de liberação e composição
2. 2. Propriedades farmacológicas
3. 3. Indicações de uso
4. 4. Contra-indicações
5. 5. Método de aplicação e dosagem
6. 6. Efeitos colaterais
7. 7. Overdose
8. 8. Instruções especiais
9. 9. Aplicação durante a gravidez e lactação
10. 10. Uso na infância
11. 11. Em caso de função renal prejudicada
12. 12. Por violações da função hepática
13. 13. Uso em idosos
14. 14. Interações medicamentosas
15. 15. Análogos
16. 16. Termos e condições de armazenamento
17. 17. Condições de dispensa em farmácias
18. 18. Comentários
19. 19. Preço em farmácias

Nome latino: Stivarga

Código ATX: L01XE21

Ingrediente ativo: regorafenibe (regorafenibe)

Produtor: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Alemanha)

Descrição e atualização da foto: 2018-11-27

Stivarga é um medicamento anticâncer, um inibidor da proteína quinase.

Forma de liberação e composição

Forma de dosagem - comprimidos revestidos por película: rosa claro, oval; gravado em um lado - BAYER, no outro - "40" (28 comprimidos + 1 dessecante em um frasco de polietileno branco opaco, selado com uma tampa de rosca com trava de segurança à prova de crianças, equipado com uma inserção de vedação; em uma caixa de papelão 1 ou 3 frascos e instruções sobre o uso de Stivarga).

Composição para 1 comprimido:

• ingrediente ativo: regorafenibe - 40 mg;
• ingredientes auxiliares: croscarmelose sódica - 154 mg, povidona-25 - 160 mg, estearato de magnésio - 3,6 mg, dióxido de silício coloidal - 2,4 mg, MCC (celulose microcristalina) - 100 mg;
• invólucro da película: opadry II ^TM 85G35294 rosa [óxido de ferro vermelho (E172), óxido de ferro amarelo (E172), macrogol / PEG 3350, lecitina, álcool polivinílico parcialmente hidrolisado, dióxido de titânio (E171), talco] - 12 mg.

Propriedades farmacológicas

Farmacodinâmica

O mecanismo de ação do regorafenibe é baseado em sua ação inibitória contra várias proteínas quinases, incluindo aquelas envolvidas na angiogênese tumoral (VEGFR1, -2, -3, TIE2), oncogênese (KIT, RET, RAF-1, BRAF e BRAF ^v600E), e também contido no microambiente tumoral (PDGFR, FGFR).

Por exemplo, o regorafenibe inibe o KIT da quinase mutante, que é um fator oncogênico chave no desenvolvimento de tumores estromais do trato gastrointestinal (GIT), bloqueando assim a proliferação de células tumorais. De acordo com os resultados dos estudos pré-clínicos, verificou-se que o regorafenibe tem um efeito antitumoral pronunciado, demonstrado em uma ampla gama de modelos de tumor (incluindo em tumores estromais gastrointestinais e câncer colorretal). O efeito do Stivarga é devido aos seus efeitos antiangiogênicos e antiproliferativos. Além disso, o regorafenibe mostrou efeitos antimetastáticos in vivo. Seus principais metabólitos M-2 e M-5 são comparáveis em sua eficácia em modelos in vitro e in vivo com regorafenibe.

Farmacocinética

As principais características farmacocinéticas do Stivarga:

• absorção: após tomar regorafenibe em comprimidos, a biodisponibilidade relativa média em comparação com regorafenibe na forma de solução oral é de 69-83%. O valor médio da concentração plasmática máxima (C _max) regorafenibe, aproximadamente 2,5 mg / l, é alcançado 3-4 horas após a administração oral de uma dose única de 160 mg (4 comprimidos de 40 mg). O nível mais alto de regorafenibe e seus principais metabólitos M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), que possuem atividade farmacológica, é observado no caso de tomar Stivarga após o café da manhã, contendo uma quantidade baixa de gordura, em comparação com a ingestão comprimidos após o café da manhã com alto teor de gordura ou com o estômago vazio. Em comparação com tomar o medicamento com o estômago vazio, a exposição do regorafenibe quando tomado após o café da manhã com alto teor de gordura aumenta em 48%, quando tomado após o café da manhã com baixo teor de gordura - em 36%. Ao tomar Stivarga após um café da manhã com baixo teor de gordura, a exposição aos metabólitos ativos do regorafenibe (M-2 e M-5) é maior e, após um café da manhã com alto teor de gordura, é menor.do que quando tomado com o estômago vazio;
• distribuição: na curva farmacocinética "concentração - tempo" no regorafenib e nos seus principais metabolitos após tomar Stivarga durante 24 horas, distinguem-se vários picos, que se devem à recirculação hepático-intestinal do regorafenib. In vitro, a substância demonstra uma elevada ligação com as proteínas do plasma sanguíneo - ao nível de 99,5%, a ligação com as proteínas do sangue dos seus metabolitos ativos M-2 e M-5 é superior e é de 99,8% e 99,95%, respetivamente;
• biotransformação: o regorafenib é metabolizado principalmente no fígado por oxidação com a participação da isoenzima CYP3A4, bem como por glucuronidação com a participação da enzima UGT1A9 para formar dois metabolitos principais e seis metabolitos farmacologicamente inativos menores. A atividade farmacológica dos principais metabólitos plasmáticos circulantes do regorafenibe (M-2 e M-5) e sua concentração sanguínea estacionária (_Css) são semelhantes às do regorafenibe. Sob a influência da microflora do trato gastrointestinal, os metabólitos são capazes de se recuperar e sofrer hidrólise, após o que é possível a reabsorção do fármaco não conjugado e seus metabólitos, os chamados. recirculação hepático-intestinal;
• excreção: após a administração oral de Stivarga, a meia-vida (T _1/2) do plasma do regorafenibe e do metabólito ativo M-2 é de 20 a 30 horas. Para o metabólito M-5, esse valor é de aproximadamente 60 horas (faixa de 40 a 100 horas). Até 90% da dose da droga marcada radioativamente é excretada dentro de 12 dias após a administração: 71% é excretada pelo intestino (como o composto inicial - 47%, na forma de metabólitos - 24%), cerca de 19% é eliminada pelos rins na forma de glicuronídeos. A excreção de glicuronídeos pelos rins no estado de equilíbrio é reduzida e é <10%. O composto original encontrado nas fezes pode ser o produto da degradação gastrointestinal de glicuronídeos, o resultado da redução do metabólito M-2 (N-óxido) ou o restante de uma droga não absorvida.

Ao atingir a _{Css, o} efeito sistêmico do regorafenibe ao tomar uma dose não superior a 60 mg (1,5 comprimidos) aumenta proporcionalmente; ao tomar doses mais altas, essa dependência é menos proporcional. A acumulação da substância ao atingir _{Css é} aproximadamente 2 vezes superior ao seu nível plasmático, correspondendo a T1 / ₂ e à frequência de administração de Stivarga.

Tomar regorafenibe por via oral em uma dose de 160 mg (4 comprimidos) fornece uma _Css média no plasma sanguíneo de 3,9 mg / l (8,1 μmol). A correlação plasmática de C _{max de} regorafenibe e C _{min de} regorafenibe é inferior a 2.

Ambos os metabólitos ativos (M-2 e M-5) são caracterizados por acumulação não linear no plasma sanguíneo. Devido a uma dose única de regorafenibe, suas concentrações são muito mais baixas do que a do composto original. Com o uso prolongado de metabólitos C _ss e regorafenibe são comparáveis.

Características dos parâmetros farmacocinéticos para diferentes grupos de pacientes:

• insuficiência hepática: insuficiência hepática leve a moderada (classes A e B de acordo com a classificação de Child-Pugh) - os parâmetros farmacocinéticos do regorafenibe não diferem dos de pacientes com função hepática normal. Insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) - A farmacocinética do regorafenibe não foi estudada. Uma vez que o fígado desempenha um papel importante na excreção de regorafenibe, os efeitos do Stivarga podem ser exacerbados em pacientes com disfunção hepática grave;
• insuficiência renal: insuficiência renal leve a moderada - em equilíbrio, a exposição de regorafenibe e a exposição de seus metabólitos M-2 e M-5 não diferem daquelas em pacientes com função renal normal. Insuficiência renal grave ou em estágio final - a farmacocinética do regorafenibe não foi estudada;
• idade avançada: na faixa etária de 29 a 85 anos, não foi encontrado nenhum efeito da idade do paciente na farmacocinética do Stivarga;
• etnia, gênero: não houve diferenças na farmacocinética do regorafenibe dependendo da raça e gênero do paciente;
• Aspectos eletrofisiológicos da atividade cardíaca (prolongamento do intervalo QT): em pacientes com câncer, o prolongamento do intervalo QT em estado de equilíbrio não foi revelado ao tomar Stivarga na dose de 160 mg (4 comprimidos).

Indicações de uso

Stivarg é recomendado para o tratamento do câncer colorretal metastático em pacientes que já foram submetidos ou não estão indicados para quimioterapia com fármacos fluoropirimidina. Stivarga é usado para o tratamento do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e tratamento dirigido contra os receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR).

O medicamento é prescrito para o tratamento de tumores estromais gastrointestinais inoperáveis ou metastáticos quando progridem durante o tratamento com imatinibe e sunitinibe, ou se o paciente é intolerante a esse tipo de terapia.

A administração de Stivarga é indicada para o carcinoma hepatocelular em pacientes que já receberam terapia com sorafenibe.

Contra-indicações

Absoluto:

• insuficiência hepática classe C (grave) de acordo com a classificação de Child-Pugh;
• insuficiência renal em estágio terminal (sem experiência de uso clínico);
• o período de gravidez e amamentação (lactação);
• crianças e adolescentes menores de 18 anos;
• hipersensibilidade individual ao regorafenibe, bem como a qualquer outro componente do medicamento.

Contra-indicações relativas para as quais o Stivarga deve ser usado com cautela:

• insuficiência hepática das classes A e B (leve e moderada) de acordo com a classificação de Child-Pugh;
• a presença de fatores de risco para sangramento, uso combinado com anticoagulantes e outras drogas que aumentam o risco de sangramento;
• Doença isquêmica do coração (doença isquêmica do coração).

Stivarga, instruções de uso: método e dosagem

Os comprimidos destinam-se à administração oral e devem ser engolidos inteiros e regados com água.

O Stivarga só deve ser prescrito por um médico com experiência em terapêutica anticancerígena.

A duração do curso é de 4 semanas e inclui um período de 3 semanas para tomar o medicamento na dose diária recomendada de 160 mg (4 comprimidos de 40 mg) e uma pausa de uma semana para tomar Stivarga (na 4ª semana desde o início do tratamento).

Tome os comprimidos diariamente à mesma hora de cada vez, após uma refeição contendo uma quantidade baixa (menos de 30%) de gordura.

Quando a próxima toma de Stivarga for omitida, a pílula deve ser tomada no mesmo dia, assim que o paciente se lembrar. Você não pode tomar uma dose dupla em um dia para compensar a dose perdida do medicamento.

Se ocorrer vômito após a ingestão do medicamento, não tome um comprimido adicional de Stivarga.

Recomenda-se a continuação do tratamento enquanto a eficácia clínica do medicamento for mantida ou até que se desenvolva um efeito tóxico inaceitável.

A dose terapêutica máxima de regorafenib é 160 mg (4 comprimidos). A tolerância subjetiva e a segurança da terapia podem exigir a interrupção temporária e / ou redução da dose de Stivarga. Em cada fase de ajuste da dose, é reduzida em 40 mg (1 comprimido), sendo a dose diária recomendada mais baixa de 80 mg.

Em estudos clínicos, não houve diferenças significativas na segurança e eficácia do regorafenib dependendo do sexo ou etnia do paciente, portanto, não é necessário ajuste da dose de Stivarga levando em consideração essas diferenças.

Efeitos colaterais

Em estudos clínicos controlados com placebo que avaliaram o perfil de segurança geral do Stivarga, participaram mais de 4,8 mil pacientes que receberam tratamento na fase III da doença. O grupo incluiu 636 pacientes com câncer colorretal metastático, 132 com GIST (tumor estromal gastrointestinal) e 374 com carcinoma hepatocelular.

Os efeitos indesejáveis mais frequentes (em 100 doentes em 30 casos ou mais) foram astenia, fadiga, eritrodisestesia palmo-plantar, disfonia, diarreia, diminuição do apetite / ingestão de alimentos, aumento da pressão arterial (PA), lesões infecciosas.

As reações adversas mais graves foram lesão hepática, perfuração gastrointestinal e sangramento.

Eventos adversos de sistemas e órgãos humanos, listados abaixo, foram observados ao usar o medicamento Stivarga em ensaios clínicos (distribuídos por frequência de registro de acordo com a seguinte escala: muito frequentemente - mais de 0,1; freqüentemente - 0,01-0,1; raramente - 0,001-0,01; raramente - 0,0001-0,001):

• sangue e sistema linfático: muitas vezes - trombocitopenia, anemia; frequentemente - leucopenia;
• sistema cardiovascular: muitas vezes - sangramento ¹, aumento da pressão arterial; infrequentemente - infarto do miocárdio, doença cardíaca isquêmica, crise hipertensiva;
• sistema respiratório, órgãos do tórax e mediastino: muitas vezes - disfonia;
• Trato gastrointestinal: muitas vezes - diarreia, estomatite, náusea / vômito; frequentemente - ageusia (disgeusia), secura da mucosa oral, refluxo gastroesofágico, gastroenterite; infrequentemente - perfuração do trato gastrointestinal ¹, fístulas do estômago e intestinos;
• pele e tecido subcutâneo: muito frequentemente - LPS (síndrome palmar-plantar), erupções cutâneas, alopecia; frequentemente - aumento da pele seca, dermatite esfoliativa; infrequentemente - onicomicose, eritema multiforme; raramente - síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell (necrólise epidérmica tóxica);
• sistema hepatobiliar: muito frequentemente - hiperbilirrubinemia; frequentemente - atividade aumentada das transaminases hepáticas; infrequentemente - disfunção hepática grave ^{1 *};
• sistema nervoso: muitas vezes - cefaléia (dor de cabeça); frequentemente tremor; raramente - encefalopatia posterior reversível (síndrome);
• rins e aparelho urinário: frequentemente - proteinúria;
• tecido musculoesquelético e conjuntivo: frequentemente - rigidez muscular;
• sistema endócrino: frequentemente - hipotireoidismo;
• metabolismo e nutrição: muito frequentemente - diminuição do apetite / ingestão alimentar; frequentemente - hipofosfatemia, hipocalemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hiperuricemia;
• dados de pesquisa laboratorial e instrumental: muitas vezes - uma diminuição no peso corporal; frequentemente - um aumento na atividade de amilase e lipase, desvio da proporção normalizada internacional (MHO) da norma;
• neoplasias benignas, malignas, não especificadas (incluindo cistos e pólipos): raramente - ceratoacantoma da pele, câncer de pele de células escamosas;
• infecções e infestações: muito frequentemente - lesões infecciosas;
• distúrbios gerais: muito frequentemente - astenia / fraqueza geral, hipertermia, dores em várias localizações, inflamação das membranas mucosas.

¹ Morte foi relatada como resultado de uma reação adversa.

^** Atende aos critérios do Grupo de Trabalho de Especialistas Internacionais em Danos Medicinais para o Fígado.

De acordo com estudos clínicos:

• disfunção hepática: a disfunção hepática na maioria dos episódios começou nos primeiros 2 meses de tratamento e foi caracterizada por danos aos hepatócitos com um aumento simultâneo da atividade das transaminases hepáticas, mais de 20 vezes maior que o LSN, e um aumento nos níveis de bilirrubina. Lesões hepáticas graves com desfecho fatal em pacientes de nacionalidade japonesa que receberam Stivarga foram observadas mais frequentemente do que em pacientes de outras nacionalidades (cerca de 1,5% e menos de 0,1%, respectivamente);
• hemorragia: de acordo com os resultados dos estudos de fase III controlados com placebo em doentes tratados com Stivarga, a incidência total de hemorragia foi de 18,2%, no grupo do placebo - 9,5%. Na maioria dos casos, o sangramento foi de gravidade leve (1ª) ou moderada (2ª) - 15,2%. Na maioria das vezes, foram observados sangramentos nasais - 6,1%. As mortes em decorrência de perda de sangue foram raras - 0,7% e estiveram principalmente associadas a danos nos sistemas digestivo, respiratório e geniturinário;
• Lesões infecciosas: de acordo com os resultados dos estudos de fase III controlados por placebo, os pacientes tratados com Stivarga eram mais propensos a ter doenças infecciosas do que aqueles no grupo do placebo (31,6% e 17,2%, respectivamente). As infecções no grupo que recebeu o medicamento foram mais frequentemente de gravidade leve (1ª) ou moderada (2ª) - 23% (incluindo infecções do trato urinário - 5,7%, nasofaringite - 4%, candidíase cutânea / membranas mucosas e micose sistêmica - 3,3%, pneumonia - 2,6%). A frequência de mortes devido ao desenvolvimento de infecção foi observada com mais frequência em pacientes que receberam Stivarga e atingiu 1% versus 0,3% no grupo de placebo; estavam associados, em primeiro lugar, a uma lesão infecciosa do aparelho respiratório;
• LPS, ou eritrodisestesia palmo-plantar: de acordo com os resultados de estudos de fase III controlados por placebo, a incidência total de LPS em pacientes com câncer colorretal metastático que receberam terapia com Stivarga foi de 51,4%, no grupo de placebo esse indicador foi de 6,5%. Em tumores estromais gastrointestinais, a incidência total de LPS em pacientes tratados com Stivarga foi de 66,7%, e no grupo de placebo - 15,2%. No carcinoma hepatocelular no grupo que recebeu a droga, LPS foi observado em 51,6%, no grupo placebo - em 7,3%. A maioria dos casos de LPS no grupo que recebeu o medicamento foi observada durante o primeiro ciclo de tratamento e foi mais frequentemente de gravidade leve (1ª) ou moderada (2ª): com câncer colorretal metastático - 34,3%, com tumores estromais gastrointestinais - 44, 7%,com carcinoma hepatocelular - 39,3%. A incidência de LPS de grau 3 em pacientes com câncer colorretal metastático / tumores estromais gastrointestinais / carcinoma hepatocelular foi de 17,1% / 22% / 12,3%, respectivamente;
• aumento da pressão arterial: de acordo com os resultados dos estudos de fase III controlados com placebo, a frequência total de casos de aumento da pressão arterial em doentes com cancro colo-rectal metastático que tomaram Stivarga foi de 29,6%, em indivíduos do grupo de placebo - 7,5%. Em tumores estromais gastrointestinais, a incidência geral de aumento da pressão arterial em pacientes que receberam o medicamento foi de 60,6% versus 25,8% no grupo de placebo. No carcinoma hepatocelular, a incidência geral de aumento da pressão arterial em pacientes que receberam o medicamento foi de 31% versus 6,2% no grupo de placebo. A maioria dos casos de aumento da pressão arterial em pacientes que receberam Stivarga foi registrada durante o primeiro ciclo de terapia e teve gravidade leve (1ª) e moderada (2ª): em câncer colorretal metastático - 20,9%, em tumores estromais gastrointestinais - 31,1%,com carcinoma hepatocelular - 15,8%. O aumento da pressão arterial de 3º grau foi: com câncer colorretal metastático - 8,7%, com tumores estromais gastrointestinais - 27,3%, com carcinoma hepatocelular - 15,2%. Um aumento na pressão arterial de grau severo (4º) foi registrado 1 vez em um paciente com tumor estromal gastrointestinal;
• Proteinúria: Em estudos de fase III controlados por placebo, a incidência cumulativa de proteinúria relacionada ao tratamento entre pacientes com câncer colorretal metastático foi de 9,1% versus 1,9% no grupo de placebo. Após o desenvolvimento de proteinúria no grupo em uso do medicamento, em 35,6% dos pacientes, no grupo placebo - em 54,5% o estado não retornou aos valores iniciais. Em tumores estromais gastrointestinais, a incidência geral de proteinúria em pacientes recebendo terapia medicamentosa foi de 6,8% em comparação com 1,5% no grupo de placebo;
• patologias cardiovasculares: de acordo com os resultados de todos os estudos clínicos, as reações adversas na forma de doenças cardíacas (de toda a gravidade) durante a terapêutica com Stivarga foram mais frequentemente registadas em doentes com 75 anos ou mais (N = 410) do que em doentes com menos de 75 anos (N = 4.108) - 13,7% e 6,5%, respectivamente;
• dados de estudos laboratoriais e instrumentais: de acordo com os resultados de dois estudos de fase III controlados por placebo, a concentração de hormônio estimulador da tireoide (TSH) foi maior do que o VGN em 34,6% dos pacientes que receberam Stivarga e em 17,2% dos pacientes no grupo de placebo. Os níveis de TSH excedendo VGN em 4 vezes foram registrados em 6,5% dos pacientes que receberam a droga e em 1,3% dos indivíduos no grupo de placebo. A concentração de triiodotironina livre (T3 livre), que não atingiu o limite inferior da norma, foi observada em 29,2% dos pacientes do grupo que recebeu o medicamento e em 20,4% dos indivíduos do grupo placebo. A concentração de tiroxina livre (T4 livre), que não atingiu o limite inferior da norma, foi observada em 8,1% dos pacientes do grupo que recebeu o medicamento e em 5,6% dos indivíduos do grupo placebo. Em pacientes recebendo terapia com Stivarga, aproximadamente 4,6% dos casos desenvolveram hipotireoidismo, sendo necessária a indicação de terapia de reposição hormonal.

Overdose

Em ensaios clínicos, os doentes tomaram Stivarga numa dose máxima diária de 220 mg. Com essa sobredosagem, os efeitos adversos mais comuns foram reações cutâneas, diarreia, disfonia, secura da mucosa oral, inflamação das membranas mucosas, diminuição do apetite, aumento da pressão arterial e fraqueza geral.

Para o tratamento de uma sobredosagem de regorafenib, deve interromper imediatamente o tratamento com Stivarga e iniciar o tratamento sintomático padrão, desde que o doente esteja sob supervisão médica até que a condição se estabilize.

O antídoto específico para regorafenibe é desconhecido.

Instruções Especiais

A dose diária de Stivarga (4 comprimidos - 160 g) contém sódio - 2,427 mmol (55,8 mg). Isso deve ser considerado em pacientes com dieta baixa ou sem sal e monitorando a ingestão de sódio.

A dose diária de Stivarga (4 comprimidos - 160 g) contém 1,68 mg de lecitina obtida da soja.

A tolerabilidade do medicamento em pacientes com carcinoma hepatocelular que receberam anteriormente a terapia com sorafenibe (nos quais foi cancelada devido à toxicidade ou tolerância a apenas pequenas doses de sorafenibe menos de 400 mg / dia) não foi determinada, uma vez que a quantidade de dados obtidos em um estudo-chave controlado por placebo A fase III não foi suficiente.

Efeitos no fígado

Durante a terapia com Stivarga, anormalidades nos parâmetros dos testes bioquímicos da função hepática [alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e bilirrubina] foram freqüentemente registradas. Violações graves dos testes de função hepática (3-4 graus de gravidade) e violações clinicamente pronunciadas da função hepática (incluindo fatais) foram observadas em uma pequena proporção de pacientes.

Antes de iniciar a terapia, é recomendável analisar os indicadores da função hepática (ALT, AST, bilirrubina). Além disso, durante os primeiros dois meses de tratamento com Stivarga, é necessário monitorizar a função hepática pelo menos uma vez a cada 2 semanas e, a seguir, pelo menos 1 vez por mês, se necessário, de acordo com indicadores clínicos.

Como o regorafenibe é um inibidor da uridina difosfato glucuronil transferase (UGT1A1), ele pode causar hiperbilirrubinemia indireta leve (não conjugada) em pacientes com síndrome de Gilbert.

Em caso de deterioração dos indicadores da função hepática associados à terapia com Stivarga (na ausência de outras razões óbvias, por exemplo, icterícia obstrutiva ou o desenvolvimento da doença subjacente), um ajuste da dose do medicamento e monitoramento da condição do paciente são necessários.

Infecções

Com a terapia com Stivarga, é registrado um aumento na frequência de doenças infecciosas nos pacientes, algumas das quais fatais. A deterioração da condição do paciente no contexto da progressão da infecção exige que se considere a questão de interromper o curso do tratamento.

Sangrando

Um aumento clinicamente comprovado na incidência de sangramento, alguns dos quais fatais, está associado à ingestão de Stivarga. Pacientes com fatores de risco para sangramento e, se necessário, o uso combinado de regorafenibe com anticoagulantes (varfarina, fenprocumom) ou outras drogas que aumentam o risco de sangramento, requerem monitoramento dos parâmetros de coagulograma, bem como um exame de sangue geral.

Antes de iniciar a terapia, os pacientes com cirrose hepática precisam ser submetidos a exame e tratamento de acompanhamento de varizes esofágicas correspondentes à abordagem padrão. O aparecimento de sangramento severo, no qual a intervenção médica de emergência é necessária, requer a consideração da interrupção do curso.

Perfuração e fístulas do trato gastrointestinal

Em pacientes que receberam Stivarga, episódios de perfuração do trato gastrointestinal (até a morte) e formação de fístulas gastrointestinais foram registrados. Esses eventos estão associados à presença de tumores na cavidade abdominal.

Em caso de perfuração das paredes do trato gastrointestinal ou formação de fístula, a terapia com Stivarga deve ser descontinuada.

DIC e infarto do miocárdio

O regorafenibe aumenta a incidência de doença arterial coronariana e infarto do miocárdio.

Pacientes com angina pectoris instável ou aparecimento de angina pectoris nos 3 meses anteriores ao início do curso, pacientes com infarto do miocárdio recente (6 meses antes do início da terapia) e insuficiência cardíaca classe II e superior de acordo com a classificação NYHA (Nova York associação cardiológica).

Na doença isquêmica do coração, é necessário monitorar os sinais e sintomas clínicos de isquemia miocárdica e, se ocorrerem, interromper a terapia com Stivarga até que a condição do paciente se normalize. O médico deve tomar a decisão de retomar o curso de tomar o medicamento após uma avaliação cuidadosa do equilíbrio entre os benefícios de tomar o medicamento e os riscos potenciais em cada caso individual. Se as manifestações clínicas de isquemia persistirem, a terapia não deve ser reiniciada.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)

Foram notificados casos de encefalopatia posterior reversível em doentes tratados com Stivarga. Os sintomas da síndrome PRES são convulsões, cefaleia, alterações de consciência, deficiência visual / cegueira cortical, por vezes em combinação com hipertensão arterial. A confirmação do diagnóstico requer imagens do cérebro.

Em caso de desenvolvimento da síndrome PRES, o tratamento medicamentoso deve ser interrompido, o paciente necessita de controle da pressão arterial e terapia de manutenção.

Aumento da pressão arterial

Stivarga aumenta a frequência do aumento da pressão arterial. Antes e durante a administração do medicamento, é necessário garantir o monitoramento regular da pressão arterial e a correção de seu aumento de acordo com os padrões de terapia aceitos.

Com o desenvolvimento de hipertensão arterial grave / persistente, apresentando resistência ao tratamento anti-hipertensivo adequado, o médico deve interromper temporariamente o curso e / ou reduzir a dose de regorafenibe. O desenvolvimento de uma crise hipertensiva requer a suspensão do medicamento Stivarga.

Distúrbios de cicatrização de feridas

Caso seja necessária a realização de intervenções cirúrgicas de grande porte, recomenda-se a suspensão temporária da terapia, pois os medicamentos com efeito antiangiogênico podem inibir ou dificultar a cicatrização de feridas.

A decisão de retomar o curso de terapia anticâncer após a cirurgia é recomendada levando em consideração a avaliação clínica da adequação da cicatrização de feridas.

Toxicidade dérmica

Na maioria das vezes, ao tomar Stivarga, surgem efeitos indesejáveis como erupções cutâneas e eritrodisestesia palmo-plantar. Para prevenir o desenvolvimento de eritema tóxico nas palmas das mãos e pés, é necessário controlar a formação de calosidades e o uso de palmilhas e luvas especiais para as mãos para evitar pressão nas solas e palmas das mãos. Para o tratamento da doença, recomenda-se o uso de cremes queratolíticos (por exemplo, à base de uréia, ácido salicílico ou α-hidroxiácido), que devem ser aplicados exclusivamente na pele afetada, além de cremes hidratantes em grande quantidade para o alívio dos sintomas.

Se necessário, o médico pode decidir interromper temporariamente o tratamento e / ou reduzir a dose de Stivarga. Em casos graves ou recorrentes de reações cutâneas, o curso é interrompido.

Desvios nos valores laboratoriais

Ao usar o Stivarga, houve um aumento na frequência de distúrbios eletrolíticos (incluindo hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia e hipocalemia) e distúrbios metabólicos (incluindo aumento dos níveis de TSH, aumento da atividade da amilase). Normalmente, esses desvios da norma são de natureza leve ou moderada, não acompanhados de manifestações clínicas. Se ocorrerem, não é necessário ajuste da dose ou interrupção da terapia.

Durante a terapia anticâncer com o uso de Stivarga, recomenda-se monitorar os parâmetros bioquímicos e metabólicos. Se necessário, é usada uma terapia de substituição que atenda aos padrões aceitos de tratamento. Para distúrbios persistentes ou recorrentes, é considerada a possibilidade de interrupção temporária do tratamento ou redução da dose. Em casos especiais, a terapia medicamentosa é totalmente interrompida.

Toxicidade sistêmica

No decorrer dos estudos experimentais, de acordo com os resultados da administração repetida de uma dose de regorafenibe a camundongos, ratos e cães, eles mostraram reações adversas principalmente no fígado, rins, trato digestivo, sistemas linfático / hematopoiético, glândula tireóide, sistema endócrino, sistema reprodutivo, pele. Um estudo de toxicidade de dose repetida de 26 semanas em ratos mostrou um ligeiro aumento na incidência de espessamento da válvula atrioventricular (AV). Isso pode ser devido à aceleração do processo fisiológico relacionado à idade. Estas reações foram observadas no caso de exposições sistémicas dentro do intervalo ou abaixo do intervalo da exposição pretendida em humanos (ao comparar a AUC - as concentrações totais do fármaco no plasma sanguíneo durante todo o período de observação).

As alterações nos dentes e ossos, bem como os efeitos adversos no sistema reprodutor, foram mais pronunciados em animais jovens e em crescimento, indicando o risco potencial de Stivarga em crianças e adolescentes.

Teratogenicidade e embriotoxicidade

O efeito do regorafenib na fertilidade humana não foi estudado especificamente. Mas deve-se levar em consideração a capacidade da substância de ter um efeito adverso no sistema reprodutivo de homens e mulheres.

Em estudos em ratos e cães, o uso repetido de regorafenib em exposições inferiores às exposições terapêuticas pretendidas em humanos (comparação da AUC) revelou alterações morfológicas nos testículos, ovários e útero que foram apenas parcialmente reversíveis. Em experiências em coelhos, no caso de uma exposição inferior à pretendida em humanos, foi registado o efeito embriotóxico do fármaco (ao comparar a AUC). Principalmente, foram encontradas patologias da formação do coração, sistema urinário, grandes vasos / ossos.

Influência na capacidade de dirigir veículos e mecanismos complexos

Ao usar o Stivarga, são possíveis reações indesejáveis que podem afetar a velocidade das reações psicomotoras e a capacidade de aumentar a concentração. A este respeito, é recomendado evitar dirigir e outras atividades potencialmente perigosas até que esses sintomas desapareçam.

Aplicação durante a gravidez e lactação

É importante que as mulheres em idade reprodutiva informem sobre os efeitos perigosos do Stivarga no feto. Durante a terapia e por 8 semanas após a ingestão do medicamento, mulheres e homens em idade fértil devem usar métodos contraceptivos confiáveis.

Não existem dados sobre o uso de regorafenibe em mulheres grávidas, mas dado o mecanismo de sua ação, é possível presumir um efeito negativo do medicamento no feto. Em estudos com animais, o Stevarga demonstrou ser tóxico para a reprodução.

Não foi estabelecido se o regorafenib, bem como os seus metabolitos ativos, é excretado no leite humano. Em estudos realizados em animais, verificou-se que o regorafenib e os seus metabolitos são excretados no leite materno. Uma vez que não pode ser excluída a possibilidade de um efeito negativo do regorafenib no crescimento e desenvolvimento das crianças em idade precoce (desde o período neonatal), a amamentação deve ser interrompida durante a terapêutica com Stivarga.

Não foram realizados estudos específicos com regorafenib para avaliar o seu efeito na fertilidade humana. Em estudos realizados em animais, houve uma diminuição da fertilidade em machos e fêmeas.

Uso infantil

Stivarga não é utilizado em pediatria, uma vez que a sua segurança e eficácia em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foram estabelecidas.

Com função renal prejudicada

De acordo com estudos clínicos, verificou-se que a exposição de regorafenibe e seus metabólitos farmacologicamente ativos M-2 e M-5 em pacientes com insuficiência renal é semelhante à de pacientes com função renal normal. Portanto, em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave, não é necessário ajuste da dose de regorafenibe.

A terapia anticâncer com Stivarga não é recomendada para pacientes com insuficiência renal em estágio terminal devido à falta de dados confiáveis sobre a segurança e eficácia de seu uso.

Por violações da função hepática

O fígado desempenha um papel importante na excreção de regorafenib.

A recepção de Stivarga em doentes com compromisso ligeiro ou moderado da função hepática deve ser cuidadosamente monitorizada quanto ao estado do doente.

Em caso de insuficiência hepática grave, pertencente à classe C de acordo com a classificação de Child-Pugh, o uso de Stivarga não é recomendado devido à falta de estudos de segurança e eficácia nesta categoria de pacientes, bem como um possível aumento da exposição ao medicamento.

Uso em idosos

Os pacientes idosos não precisam de ajuste de dose.

Interações medicamentosas

Indutores de CYP3A4 / inibidores de CYP3A4 e UGT1A9

Estudos in vitro demonstraram que o metabolismo do regorafenibe ocorre com a participação das enzimas citocromo CYP3A4 e UGT1A9. O uso de um inibidor forte da isoenzima cetoconazol CYP3A4 por 18 dias a 400 mg em combinação com uma dose única no 5º dia de regorafenibe em uma dose de 160 mg levou a um aumento no efeito médio (AUC) do regorafenibe em cerca de 33% e uma diminuição no efeito médio de seus metabólitos ativos (M -2 e M-5) em cerca de 90%. O uso combinado de Stivarga com inibidores fortes da isoenzima CYP3A4, como suco de toranja, voriconazol, itraconazol, posaconazol, cetoconazol, telitromicina, claritromicina, não é recomendado, porque seu efeito sobre a eficácia do regorafenibe e seus metabólitos ativos em um estado estável não foi estudado.

Não é recomendado o uso de inibidores fortes do UGT1A9, como os ácidos diflunisal, mefenâmico e niflúmico, simultaneamente com regorafenibe, uma vez que seu efeito na exposição ao regorafenibe e seus metabólitos ativos no estado de equilíbrio não foi estudado.

O uso de um forte indutor CYP3A4 rifampicina por 9 dias a uma dose de 600 mg em combinação com uma dose única no 7º dia de regorafenibe a uma dose de 160 mg causou uma diminuição no efeito médio (AUC) do regorafenibe em cerca de 50%, um aumento no efeito médio do metabólito ativo M-5 em 3-4 vezes, nenhuma mudança na exposição do metabólito M-2 foi observada.

Outros indutores fortes do CYP3A4, como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, são capazes de aumentar o metabolismo do regorafenibe; seu uso combinado com Stivarga não é recomendado. Devem ser selecionados medicamentos que não afetem o CYP3A4 ou o induzam em pequena extensão.

Substratos UGT1A1 e UGT1A9

Estudos in vitro demonstraram que o regorafenibe, como seu metabólito ativo M-2, inibe a glucuronidação por UGT1A1 e UGT1A9. Neste caso, o metabólito M-5 inibe UGT1A1 exclusivamente em concentrações que são alcançadas no estado de equilíbrio in vivo.

O uso de regorafenibe seguido por uma pausa de 5 dias antes do irinotecano levou a um aumento no efeito médio (AUC) do substrato SN-38 UGT1A1 e do metabólito ativo do irinotecano em cerca de 44%. Houve também um aumento na AUC do irinotecano em aproximadamente 28%. Esses indicadores indicam que o uso combinado com regorafenibe é capaz de aumentar a exposição sistêmica dos substratos UGT1A1 e UGT1A9.

Proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e substratos de glicoproteína P

O uso de regorafenibe por 14 dias em uma dose de 160 mg antes de uma dose única de rosuvastatina, que é um substrato de BCRP, em uma dose de 5 mg levou a um aumento na ação média (AUC) da rosuvastatina em 3,8 vezes e um aumento em sua C _máx média (concentração plasmática máxima) em 4, 6 vezes. O uso combinado com regorafenibe pode aumentar a concentração plasmática de outros substratos de BCRP, como atorvastatina, metotrexato, fluvastatina. Se necessário, esse uso combinado de drogas requer o monitoramento da condição do paciente para identificar sinais e sintomas de maior exposição aos substratos de BCRP.

No decurso dos estudos clínicos, verificou-se que o regorafenib não afeta os parâmetros farmacocinéticos da digoxina, pelo que pode ser utilizado em conjunto com substratos da glicoproteína P, como a digoxina. Ao mesmo tempo, não há influência mútua clinicamente significativa entre eles.

Glicoproteína P e inibidores de BCRP / glicoproteína P e estimulantes de BCRP

Estudos in vitro demonstraram que os metabólitos ativos do regorafenibe (M-2 e M-5) são substratos da glicoproteína-P e BCRP. Nesse sentido, inibidores e estimulantes de BCRP e P-glicoproteína são capazes de interferir na exposição de M-2 e M-5. No momento, o significado clínico dos resultados de pesquisa obtidos é desconhecido.

Substratos seletivos da isoforma CYP

De acordo com os resultados dos estudos in vitro, foi determinado que o regorafenibe em concentrações alcançadas in vivo em um estado estável (em C _max no plasma de 8,1 μmol) é um inibidor competitivo dos citocromos CYPs 2C8, 2C9, 2B6. Seu efeito inibitório in vitro contra CYP3A4 e CYP2C19 é muito mais fraco.

Foi estudado o efeito do regorafenib, quando tomado durante 14 dias numa dose de 160 mg, na farmacocinética dos substratos marcadores CYP2C9 (varfarina), CYP2C8 (rosiglitazona), CYP2C19 (omeprazol), CYP3A4 (midazolam). Com base nos resultados, foi determinado que o Stivarga pode ser usado simultaneamente com substratos CYPs 2C8, 2C9, 3A4 e 2C19. Não houve interações clinicamente significativas entre as drogas.

Drogas antibacterianas

Com base no perfil concentração-tempo, pode-se concluir que o regorafenibe e seus metabólitos estão sujeitos à circulação hepático-intestinal.

Quando o regorafenibe é coadministrado com neomicina, um agente antimicrobiano mal absorvido usado para erradicar a flora gastrointestinal, a exposição ao regorafenibe não muda, mas o antibiótico pode afetar sua circulação hepático-intestinal. Ao comparar a atividade farmacológica do regorafenib in vivo e in vitro, foi encontrada uma diminuição na exposição dos seus metabolitos ativos M-2 e M-5 em cerca de 80%. O significado clínico da interação da neomicina com o regorafenibe é desconhecido, mas pode ser a razão para a diminuição da eficácia deste último.

A interação farmacocinética do regorafenib com outros antibióticos não foi estudada.

Compostos complexantes de sais biliares

É provável que o regorafenibe, assim como seus metabólitos ativos M-2 e M-5, esteja sujeito à circulação hepático-intestinal. Os compostos complexantes dos sais biliares, como a colestiramina e o colestagel, podem interagir com o regorafenibe para formar complexos insolúveis que interferem na absorção / reabsorção da substância, potencialmente reduzindo sua exposição. O significado clínico dessas potenciais interações é desconhecido, mas pode diminuir a eficácia do regorafenibe.

Análogos

Os análogos do Stivarga são: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, nativo de Sunitinib, etc.

Termos e condições de armazenamento

Armazene em temperaturas de até 30 ° C na embalagem original. Mantenha fora do alcance das crianças.

Após a primeira abertura, o medicamento deve ser usado em até 7 semanas.

O prazo de validade é de 3 anos.

Condições de dispensa em farmácias

Distribuído por receita.

Críticas sobre Stivarg

Os poucos comentários sobre Stivarg são na maioria positivos. São deixados principalmente por parentes de idosos, nos quais o uso do medicamento ajuda a melhorar significativamente a qualidade de vida, aliviar a dor e inibir o progresso da doença.

Em alguns casos, é indicado que a terapia teve que ser descontinuada devido a reações colaterais negativas como erupção cutânea, náuseas e um forte aumento da pressão arterial.

Preço Stivarga em farmácias

O preço estimado do Stivarga (comprimidos revestidos por película, 40 mg, 3 frascos de 28 comprimidos em uma embalagem) é 164.000-214.497 rublos.

Maria Kulkes Jornalista médica Sobre o autor

Educação: Primeira Universidade Médica Estadual de Moscou em homenagem a I. M. Sechenov, especialidade "Medicina Geral".

As informações sobre o medicamento são generalizadas, fornecidas apenas para fins informativos e não substituem as instruções oficiais. A automedicação é perigosa para a saúde!